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Jul 07, 2023

L'analisi riporta la prevalenza delle nitrosammine nei farmaci a piccole molecole

Posted: 5 June 2023 | Catherine Eckford (European Pharmaceutical Review) | No

Inserito: 5 giugno 2023 | Catherine Eckford (Revisione farmaceutica europea) | Ancora nessun commento

I dati di un articolo sui farmaci a piccole molecole hanno indicato che le nitrosammine nei prodotti farmaceutici sono probabilmente più diffuse di quanto inizialmente previsto.

Sulla base di un’analisi in silico di oltre 12.000 farmaci a piccole molecole e impurità farmaceutiche, un recente articolo ha riportato che la presenza di nitrosammine nei prodotti farmaceutici è probabilmente più diffusa di quanto inizialmente previsto.

In totale, il 40,4% degli ingredienti farmaceutici attivi (API) analizzati e il 29,6% delle impurità API si sono rivelati potenziali precursori delle nitrosammine. È stato osservato che il 41,4% degli API e il 30,2% delle impurità API elencati nel database del Global Substance Registration System (GSRS) sono potenziali precursori delle nitrosammine.

Articolo: NDMA: un fattore di richiamo per l'industria dello sviluppo di farmaci...

La recente scoperta di impurità nitrosaminiche di piccole molecole nei farmaci commercializzati, a partire dalla N-nitrosodimetilammina (NDMA) in lotti di Valsartan nel 2018, ha portato a una significativa risposta normativa, osserva il documento. Le azioni normative hanno incluso richiami di farmaci e linee guida normative che richiedono la rivalutazione di tutte le vie di sintesi e di formulazione per la potenziale presenza di impurità nitrosammine.

A causa dell'ampia gamma di potenziali vie di formazione delle nitrosammine, molti API e impurità sono essi stessi suscettibili di essere nitrosi, sia durante le fasi successive del processo di sintesi dell'API, nella produzione del prodotto durante lo sviluppo del farmaco, sia nel prodotto finito e confezionato. Prodotto.

Diversi recenti richiami di farmaci sono stati condotti a causa della contaminazione con tali nitrosammine complesse derivate dall'API, chiamate anche impurità correlate alla sostanza farmacologica nitrosaminica (NDSRI), ad esempio Nitroso-Vareniclina, Nitroso-Propranololo, Nitroso-Orfenadrina e Nitroso-Quinapril.

NITROSAMMINE: Dove adesso?

La maggior parte delle strutture identificate attraverso il flusso di lavoro potrebbero formare complesse nitrosammine correlate alle API (NDSRI), hanno affermato gli autori. Tuttavia, sono state identificate anche strutture che potrebbero rilasciare le ben note piccole e potenti nitrosammine NDMA, NDEA e altre.

Escludendo le ammine terziarie come precursori e considerando solo le strutture che contengono la porzione amminica secondaria più reattiva, questo è ancora rispettivamente del 14,7% e del 12,8%, secondo Schlingemann et al.

Motivi strutturali comuni, tra cui porzioni di ammine secondarie o terziarie, stanno mettendo a rischio intere classi di farmaci essenziali come i beta-bloccanti e gli ACE inibitori, sottolinea il documento.

Allo stesso modo, ci sono più nitrosammine provenienti dalle nitrosammine terziarie rispetto alle strutture contenenti ammine terziarie. Questo perché da qualsiasi ammina terziaria si possono formare fino a tre diverse nitrosammine, a seconda di quale dei tre residui viene eliminato.

Esistono più nitrosammine possibili da nitrosammine secondarie rispetto a strutture contenenti ammine secondarie. Questo perché alcune di queste strutture hanno più di una funzionalità amminica secondaria e possono essere nitrosate in una o più posizioni.

Ph.Eur. adotta monografie generali rivedute dopo l'aggiunta di un paragrafo sulle N-nitrosammine

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Il flusso di lavoro in silico ha identificato solo ipotetiche e potenziali impurità, hanno scritto gli autori. Il fatto che si formino realmente in un particolare API o prodotto farmaceutico dipende dalle condizioni di reazione adeguate definite, ad esempio, dal pH, dalla disponibilità di agenti nitrosanti, dalla temperatura, dalla formulazione e dalla dimensione delle particelle. L'interazione di tutti questi fattori è troppo complessa da prevedere se consentono la formazione di una quantità di nanogrammi di nitrosamina entro la fine della durata di conservazione in una porzione che rappresenta la dose massima giornaliera di un paziente.