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Jul 30, 2023

Ciglia

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8205 (2023) Citare questo articolo

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Le ciglia primarie sono organelli conservati che integrano segnali extracellulari in segnali intracellulari e sono fondamentali per diversi processi, tra cui lo sviluppo cellulare e le risposte di riparazione. I deficit della funzione ciliare causano malattie umane multisistemiche note come ciliopatie. Nell'occhio, l'atrofia dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) è una caratteristica comune di molte ciliopatie. Tuttavia, il ruolo delle ciglia RPE in vivo rimane poco compreso. In questo studio, abbiamo scoperto per la prima volta che le cellule RPE del topo formano solo transitoriamente ciglia primarie. Abbiamo quindi esaminato l'RPE nel modello murino della sindrome di Bardet-Biedl 4 (BBS4), una ciliopatia associata alla degenerazione retinica negli esseri umani, e abbiamo scoperto che la ciliazione nelle cellule RPE mutanti di BBS4 viene interrotta precocemente durante lo sviluppo. Successivamente, utilizzando un modello di lesione indotta dal laser in vivo, abbiamo scoperto che le ciglia primarie nell'RPE si riassemblano in risposta alla lesione laser durante la guarigione della ferita dell'RPE e quindi si smontano rapidamente una volta completata la riparazione. Infine, abbiamo dimostrato che l'esaurimento specifico dell'RPE delle ciglia primarie in un modello murino condizionale di perdita di ciglia ha promosso la guarigione delle ferite e una maggiore proliferazione cellulare. In sintesi, i nostri dati suggeriscono che le ciglia RPE contribuiscono sia allo sviluppo che alla riparazione della retina e forniscono informazioni su potenziali bersagli terapeutici per le malattie degenerative RPE più comuni.

L'epitelio pigmentato retinico (RPE) è un monostrato polarizzato di cellule essenziali per lo sviluppo dei fotorecettori e la funzione visiva poiché la sua interazione con i fotorecettori è fondamentale per il mantenimento della retina. Di conseguenza, la disfunzione dell'RPE è correlata a molte malattie tra cui la degenerazione maculare1,2,3,4,5. La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è una delle principali cause di cecità irreversibile nella popolazione anziana6,7,8. Nonostante i notevoli progressi nel trattamento dell’AMD umida, non esistono strategie efficaci per il trattamento dell’AMD secca, che comprende il 90% di tutti i casi diagnosticati9,10,11. Si ritiene che la perdita di RPE sia una delle principali cause di AMD12,13,14,15. Comprendere il potenziale della rigenerazione endogena dell'RPE potrebbe rivelare nuove potenziali strategie terapeutiche per malattie come l'AMD secca16,17,18,19.

Il ciglio primario è una struttura solitaria basata su microtubuli presente in quasi tutti i tipi di cellule di mammifero post-mitotiche20,21,22,23,24,25,26. Questa piccola appendice cellulare può rilevare cambiamenti nell’ambiente esterno e trasdurre questi segnali in cascate di segnalazione intracellulare. Poiché sono essenziali per la normale embriogenesi, la rottura delle ciglia primarie provoca malformazioni dello sviluppo in quasi tutti i sistemi di organi20,27,28,29,30,31,32. Le ciglia primarie svolgono anche un ruolo importante nei processi post-sviluppo come la proliferazione cellulare e la riparazione delle ferite20,33,34,35,36,37,38,39. Le mutazioni nei geni necessari per la formazione e la funzione delle ciglia causano uno spettro di malattie umane, collettivamente chiamate ciliopatie, che si presentano come disturbi clinici come la malattia del rene policistico, l'obesità, la degenerazione retinica e l'atrofia dell'RPE40,41,42,43,44,45. IFT88 fa parte del complesso di trasporto intraflagellare necessario per la ciliogenesi46. Il prototipo della sindrome di Bardet-Biedl (BBS) della ciliopatia deriva da mutazioni nei geni BBS. Prodotti per diversi geni BBS per BBSome, un importante complesso proteico multimerico fondamentale per regolare la composizione di segnalazione del compartimento ciliare47,48,49,50,51,52. Il membro di BBSome, BBS4, svolge molteplici ruoli nella proliferazione cellulare e nel mantenimento delle ciglia53,54.

Prove crescenti supportano un ruolo delle ciglia nel coordinare la proliferazione e la migrazione cellulare, che, se disfunzionale, può portare a difetti nella guarigione delle ferite33,34,37,55,56,57,58,59. Poiché il ciglio punta nella direzione migratoria, si ritiene che le ciglia primarie possano partecipare ai processi ciclici della migrazione direzionale delle cellule durante la riparazione dei tessuti37,58. Ad esempio, nelle cellule della pelle, le ciglia primarie svolgono un ruolo importante nel controllo della proliferazione nella guarigione delle ferite60. È ampiamente noto che le ciglia difettose aumentano la proliferazione cellulare durante la patogenesi di diversi disturbi33,56,61. In un altro esempio, la delezione di un diverso gene di trasporto intraflagellare, IFT20, nelle cellule del dotto collettore del rene di topo determina la proliferazione e lo sviluppo di cisti che portano alla malattia renale cistica62.