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Sep 14, 2023

Il deficit di aminoacidi influisce sullo sviluppo perinatale del cervello del topo, portando a microcefalia e comportamenti autistici

Credit: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images A study in mice by

Credito: Kateryna Kon/Libreria fotografica scientifica/Getty Images

Uno studio sui topi condotto da ricercatori dell'Istituto di Scienza e Tecnologia Austria (ISTA) ha identificato un gruppo di aminoacidi che svolgono un ruolo chiave durante alcune fasi dello sviluppo del cervello. In collaborazione con scienziati di diverse università viennesi, Gaia Novarino, PhD, e il suo team dell'ISTA hanno dimostrato che la fame delle cellule nervose di questi aminoacidi porta a gravi effetti dopo la nascita. Gli animali colpiti hanno sviluppato microcefalia – una riduzione delle dimensioni del cervello – che è persistita fino all’età adulta, causando infine cambiamenti comportamentali a lungo termine simili a quelli osservati nei disturbi dello spettro autistico (ASD).

I ricercatori hanno riportato il loro lavoro in Cell, un articolo intitolato "Grandi livelli di aminoacidi neutri regolano l'eccitabilità e la sopravvivenza neuronale perinatale", in cui hanno concluso che i loro risultati "... offrono un modello di come i neuroni dei mammiferi coordinano l'espressione di un nutriente- gene associato alla regolazione dell'attività neuronale per garantire un corretto sviluppo del cervello. L'alterazione di questi processi durante una finestra temporale limitata ma critica provoca difetti permanenti del circuito corticale.

Lo sviluppo del cervello consiste in una sequenza di passaggi coordinati, che vengono principalmente istruiti dai nostri geni. Durante questi passaggi, il corretto posizionamento e la funzionalità delle cellule nervose nel cervello sono fondamentali. Neuroni non funzionali o posizionati in modo errato possono portare a gravi conseguenze neuropatologiche.

Le mutazioni nei geni che coordinano questo programma sono spesso collegate a disturbi dello sviluppo neurologico. Ma mentre anche fattori di stress come la scarsità di nutrienti o la malnutrizione possono influenzare lo sviluppo del cervello, si sa molto poco sull’importanza di nutrienti specifici e sul ruolo del metabolismo durante lo sviluppo del cervello. Gli autori hanno scritto: "In effetti, si sa poco sul programma metabolico che si svolge durante lo sviluppo del cervello e sulle specifiche dipendenze nutrizionali che questo comporta... Comprendere come nutrienti specifici possono influenzare la maturazione del cervello può essere fondamentale per prevenire o correggere aspetti di alcune condizioni dello sviluppo neurologico".

I metaboliti vengono prodotti o utilizzati quando scomponiamo il cibo e alimentano i nostri corpi. Un insieme di questi metaboliti, i grandi amminoacidi neutri (LNAA), ha attirato l'attenzione degli scienziati. La maggior parte degli LNAA sono aminoacidi essenziali che il corpo non può sintetizzare da solo e quindi devono essere assunti attraverso il cibo. Tuttavia, ha osservato il team, "... rimane in gran parte sconosciuto se e come il livello di questi aminoacidi (AA) cambi nel tempo nel cervello e come le fluttuazioni nella loro quantità possano influenzare il corso dello sviluppo neurologico".

Il gruppo Novarino aveva precedentemente identificato una nuova forma di autismo causata quando i pazienti non riuscivano a trasferire gli LNAA nel cervello a causa di un difetto genetico in un gene chiamato SLC7A5, che codifica per il trasportatore LNAA LAT1. Questo possibile collegamento ha innescato il loro interesse per ulteriori indagini. "Ci siamo davvero interessati al ruolo degli aminoacidi nello sviluppo del cervello", ha detto la prima autrice e dottoranda Lisa Knaus.

Il team ha effettuato un profilo metabolomico per studiare gli stati metabolici della corteccia cerebrale nei diversi stadi di sviluppo e ha scoperto che in una fase particolare dello sviluppo il proencefalo dimostrava “una maggiore dipendenza dagli LNAA”. Knaus ha affermato che, controllando i livelli dei metaboliti durante lo sviluppo del cervello, questi sembrano particolarmente importanti per il periodo dello sviluppo neurologico dopo la nascita.

Successivamente i ricercatori hanno ingegnerizzato topi in cui il gene murino Slc7a5 è stato eliminato nelle cellule neurali e hanno confrontato questi animali con topi sani per valutare se l’impoverimento genetico porta a un cambiamento nei tratti caratteristici. Hanno scoperto che durante gli stadi embrionali, la formazione del cervello sembrava essere normale negli animali privi del gene Slc7a5. Tuttavia, subito dopo la nascita, le cellule nervose di questi animali hanno iniziato a risentire dei bassi livelli di LNAA. Durante questo periodo i topi mutanti hanno sviluppato microcefalia a causa di una riduzione dello spessore della corteccia – lo strato esterno del cervello – rispetto ai topi sani.