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Sep 08, 2023

L'incretina co

Nature Metabolism (2023)Cite

Metabolismo della natura (2023) Citare questo articolo

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Le incretine, il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1), mediano le risposte dell'insulina che sono proporzionate all'assunzione di nutrienti per facilitare la tolleranza al glucosio1. Il recettore GLP-1 (GLP-1R) è un bersaglio farmacologico consolidato per il trattamento del diabete e dell’obesità2, mentre il potenziale terapeutico del recettore GIP (GIPR) è oggetto di dibattito. La tirzepatide è un agonista sia del GIPR che del GLP-1R ed è un trattamento altamente efficace per il diabete di tipo 2 e l'obesità3,4. Tuttavia, sebbene la tirzepatide attivi il GIPR nelle linee cellulari e nei modelli murini, non è chiaro se o come il duplice agonismo contribuisca al suo beneficio terapeutico. Le cellule beta delle isole esprimono sia il GLP-1R che il GIPR e la secrezione di insulina è un meccanismo consolidato attraverso il quale gli agonisti delle incretine migliorano il controllo glicemico5. Qui, mostriamo che nelle isole di topo, la tirzepatide stimola la secrezione di insulina prevalentemente attraverso il GLP-1R, a causa della ridotta potenza del GIPR del topo. Tuttavia, nelle isole umane, l’attività antagonizzante del GIPR diminuisce costantemente la risposta insulinica alla tirzepatide. Inoltre, la tirzepatide aumenta la secrezione di glucagone e la secrezione di somatostatina nelle isole umane. Questi dati dimostrano che la tirzepatide stimola la secrezione dell’ormone insulare dalle isole umane attraverso entrambi i recettori delle incretine.

L’asse incretina è responsabile della maggior parte della secrezione di insulina postprandiale negli esseri umani sani e la perdita dell’effetto incretina contribuisce a un controllo glicemico compromesso nelle persone con diabete di tipo 26. Sulla base di queste caratteristiche, l’asse incretinico continua a essere un bersaglio interessante per lo sviluppo di farmaci e gli agonisti del GLP-1R (GLP-1RA) sono emersi come trattamenti potenti ed efficaci per ridurre la glicemia e il peso corporeo7. La continua evoluzione di questa classe di farmaci ha visto lo sviluppo di singoli peptidi che attivano più recettori, con sequenze peptidiche di incretine progettate per attivare ulteriori recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR)8. Un primo agonista monomerico a doppio recettore mirava sia al GLP-1R che al GIPR e il sinergismo tra i due sistemi di recettori fu inizialmente segnalato 10 anni fa. Nei modelli murini, il doppio agonismo ha avuto un'efficacia superiore per la perdita di peso e il controllo del glucosio rispetto al solo GLP-1RA9, con effetti additivi del GIPR proposto per agire attraverso la segnalazione nelle cellule beta10, nelle cellule alfa11, nel sistema nervoso centrale (sistema nervoso centrale)12, 13 e adipociti14. Nonostante i promettenti studi preclinici, uno studio clinico di 12 settimane che ha utilizzato un’iterazione di questo agonista dual-incretinico iniziale non è riuscito a dimostrare la superiorità rispetto a un monoagonista GLP-1R15, sollevando interrogativi sulle strategie multirecettorali negli esseri umani.

La tirzepatide è un agonista per entrambi i recettori dell'incretina, ingegnerizzato a partire dalla sequenza peptidica GIP umana (hGIP). Ha un'emivita media di circa 5 giorni, consentendo un dosaggio una volta alla settimana5. La tirzepatide è un agonista sbilanciato, che coinvolge il GIPR in misura maggiore rispetto al GLP-1R nei sistemi cellulari in coltura. Inoltre, ha un profilo farmacologico in vitro che imita la segnalazione del GIP nativo al GIPR, ma è distorto a livello del GLP-1R per favorire la generazione di AMP ciclico (cAMP) rispetto al reclutamento di β-arrestina16. Negli studi clinici, il trattamento con tirzepatide ha prodotto una perdita di peso e un controllo glicemico superiori rispetto ai GLP-1RA3,17, suggerendo che l'agonismo sia del GIPR che del GLP-1R è benefico negli esseri umani con diabete di tipo 2. Tuttavia, nonostante la forte evidenza che la tirzepatide coinvolga il GIPR nei test di legame competitivo, negli esperimenti cellulari che utilizzano recettori trasfettati e negli studi su topi transgenici, vi sono poche prove funzionali che la tirzepatide attivi direttamente il GIPR negli esseri umani come parte del suo sostanziale effetto farmacologico.

Qui riportiamo i risultati degli esperimenti con tirzepatide nelle isole primarie, un approccio sperimentale particolarmente adatto per valutare se la tirzepatide attiva direttamente il GIPR negli esseri umani. L'attività del recettore dell'incretina delle cellule beta guida la secrezione di insulina, una componente essenziale della risposta antidiabetica agli agonisti del GLP-1R o del GIPR10,18. Inoltre, la cellula beta è uno dei pochi tipi di cellule che esprimono entrambi i recettori dell'incretina, fornendo un modello per testare l'importanza relativa della segnalazione GIPR rispetto a quella GLP-1R. La sequenza GLP-1 è conservata nei roditori e nelle specie umane, mentre la sequenza GIP differisce tra le specie. Tirzepatide è prodotta dalla sequenza hGIP5. È importante sottolineare che hGIP ha una potenza ridotta a livello di mGIPR19 ed è stato suggerito che anche tirzepatide abbia una potenza ridotta a livello di mGIPR20. Pertanto, la nostra indagine iniziale si proponeva di fornire un'analisi completa della potenza della tirzepatide al mGIPR per identificare i potenziali limiti dell'utilizzo di modelli murini per studiare le azioni della tirzepatide. Abbiamo valutato l'impegno target di mGIP, hGIP e tirzepatide al mGIPR con quattro approcci complementari: (1) test di legame con il ligando; (2) reclutamento di GαS; (3) attivazione della proteina G; e (4) generazione di cAMP (Tabella 1). Nel complesso, il profilo di affinità-potenza di tirzepatide era 3-60 volte più debole rispetto a mGIP al mGIPR, con una potenza simile o leggermente ridotta rispetto a GLP-1 al mGLP-1R (Tabella dati estesi 1). Precedenti misure di attivazione della tirzepatide dei recettori umani delle incretine hanno dimostrato una maggiore potenza di hGIPR rispetto a hGLP-1R16. Sulla base di questi primi studi, si è concluso che la tirzepatide agisce sull’hGIPR in modo simile all’hGIP nativo ma interagisce con l’hGLP-1R con parametri che differiscono dal GLP-1 nativo. Tuttavia, questo profilo sembra differire per le interazioni della tirzepatide con i recettori delle incretine di topo; per esempio, tirzepatide e GLP-1 si comportano in modo simile sul mGLP-1R, mentre tirzepatide è meno potente sul mGIPR rispetto all'mGIP. Ciò suggerisce che l’attività sbilanciata della tirzepatide può effettivamente favorire la segnalazione del GLP-1R nelle cellule beta murine e suggerisce cautela quando si utilizza il composto in esperimenti con modelli murini.